Vers une correction de la trisomie 21, au cœur des cellules ?

La trisomie 21 reste aujourd'hui la cause génétique la plus fréquente de déficience intellectuelle. En outre, les personnes atteintes de trisomie 21 ont également un risque élevé de développer précocement la maladie d'Alzheimer. Si la recherche a permis d'améliorer le diagnostic et la prise en charge, aucune approche ne s'attaquait jusqu'ici directement à la source du problème : ce troisième chromosome en trop.

Une équipe scientifique japonaise a cependant franchi un cap symbolique. Dans une étude publiée dans la revue PNAS Nexus, ces chercheurs montrent en effet qu'il est possible, grâce à la technologie d'édition génétique CRISPR-Cas9, de retirer le chromosome excédentaire dans des cellules humaines porteuses de trisomie 21 cultivées en laboratoire.

Une chirurgie chromosomique inédite

Parfois surnommé "ciseaux moléculaires", l'outil Crispr-Cas9 permet de couper l'ADN à des endroits très précis. La nouveauté de cette étude réside dans le fait que les chercheurs ne se sont pas contentés de provoquer des cassures au hasard. Ils ont développé une approche dite "allèle-spécifique" : celle-ci cible une copie bien particulière du chromosome parmi les trois présents, afin d'éviter de supprimer les deux autres versions nécessaires au bon fonctionnement cellulaire.

En procédant ainsi, ils sont parvenus à restaurer un lot de chromosomes normal, c'est-à-dire deux chromosomes 21 et non trois, dans différents types de cellules humaines.

Une preuve de concept

Ces résultats constituent ce que les scientifiques appellent une "preuve de concept" : ils montrent qu'en théorie, il est possible d'effacer la trisomie dans certaines cellules humaines. La démarche a même réussi dans des cellules différenciées qui ne se divisent plus, ce qui laisse entrevoir un champ d'application plus large que prévu.

Mais cette expérience reste néanmoins pour le moment confinée au labo des scientifiques. "Les interventions sur les embryons sont strictement interdites par les autorités réglementaires, même au stade expérimental. Je pense qu'il n'y a aucune possibilité de mise en œuvre clinique dans quelque pays ou région que ce soit ", explique le Dr Ryotaro Hashizume, expert en médecine génomique à l'Université de Mie au Japon et auteur principal de l'étude. Aucune chance donc de prévenir la trisomie 21 à la naissance.

Selon lui, la priorité se situe ailleurs : dans le risque élevé des personnes trisomiques de développer tôt la maladie d'Alzheimer. "La maladie d'Alzheimer est une complication dévastatrice qui prive les individus de leur personnalité, de leurs souvenirs et de leur autonomie. Prévenir son apparition, en retarder les symptômes ou en réduire la gravité serait une avancée majeure. Si nous parvenions, un jour, à supprimer le chromosome excédentaire de la trisomie 21 dans seulement une petite portion de cellules cérébrales, il pourrait être possible de ralentir la progression de la maladie". En d'autres termes, ces résultats entrouvrent la porte pour des thérapies après la naissance pour estomper certains aspects de la trisomie 21.

Un potentiel mais aussi des questions éthiques

Au-delà des obstacles techniques, cette avancée soulève des interrogations éthiques. "Une question essentielle est de savoir ce que nous considérons comme une maladie. La maladie d'Alzheimer, par exemple, est généralement reconnue comme telle. Mais le déficit cognitif associé à la trisomie 21, est-ce une maladie ou bien une caractéristique de l'identité des personnes ?, interroge le docteur Hashizume. Si on ne le considère pas comme une maladie, alors chercher à le corriger reviendrait à vouloir personnaliser les êtres humains. Ce genre de débats entre science et société est encore trop peu présent. Notre rôle de scientifiques est de repousser les frontières de la connaissance, mais toujours avec responsabilité et conscience des limites."

Le chercheur insiste aussi sur les priorités médicales : "La présence d'un chromosome 21 supplémentaire entraîne de nombreuses complications médicales, de la cardiopathie congénitale aux troubles endocriniens ou immunitaires. Parmi elles, la maladie d'Alzheimer est particulièrement dévastatrice. Si un jour nous pouvions retarder son apparition, ou en réduire la gravité, ce serait déjà un immense progrès pour les personnes concernées."

Et les bénéfices potentiels ne se limiteraient pas au plan médical : "Si une amélioration des fonctions cognitives accompagnait une telle prévention, cela pourrait aussi renforcer les possibilités de participation sociale des personnes atteintes de trisomie 21, alléger la charge pour les familles, et même influencer les décisions des couples concernant la poursuite d'une grossesse après un diagnostic prénatal. Mais ce ne sont là que des scénarios hypothétiques", précise-t-il.

Une fenêtre sur l'avenir de la thérapie génétique

Il est donc beaucoup trop tôt pour parler de traitement. Mais la possibilité de retirer ce chromosome surnuméraire des en laboratoire pourrait déjà s'avérer précieuse pour la recherche fondamentale. Disposer de modèles cellulaires corrigés permettra de mieux comprendre quelles altérations génétiques et cellulaires sont directement liées à la présence du chromosome surnuméraire, et lesquelles relèvent de phénomènes plus complexes.

Ainsi, même si la perspective d'une thérapie reste lointaine, ce travail marque une étape importante. Il illustre la puissance croissante des technologies d'édition du génome, capables aujourd'hui non seulement de corriger une mutation ponctuelle, mais aussi de remodeler l'architecture chromosomique d'une cellule entière.

Quant à la portée humaine et symbolique d'une telle avancée, elle se mesure déjà dans les réactions. Depuis la publication de leurs résultats, l'équipe japonaise a été frappée par l'écho rencontré : "Nous avons reçu de nombreux courriels de parents d'enfants porteurs de trisomie 21, venus du monde entier, raconte Ryotaro Hashizume. La plupart nous demandent quand une application clinique sera possible. Cette réaction, très forte et inattendue, montre à quel point ce champ de recherche suscite un immense intérêt. "